1968 marque un tournant dans la carrière du cinéaste. Il signe son premier long métrage, La Nuit des morts-vivants, et se voit consacrer réalisateur-culte par toute une génération de cinéphiles. Ce film en noir et blanc tourné en 16mm et réalisé le week-end entre amis connaît un succès public et critique aussi inattendu que considérable. Chez Romero, comme chez ses illustres devanciers, Robert Wise (Le Jour où la terre s'arrêta) ou encore Don Siegel (L'Invasion des profanateurs de sepultures), le fantastique et l'horreur se doublent d'une parabole politique. Romero, comme plus tard John Carpenter, se fait le chantre du côté obscur d'une Amérique paranoïaque. Tout au long de son oeuvre, le cinéaste ne cessera de creuser cette veine.
Après deux longs métrages placées une nouvelle fois sous le signe de l'horreur, il renoue avec la thématique qui l'avait fait connaître (les morts vivants) en signant La Nuit des fous vivants (1973). En 1977, il aborde le vampirisme avec Martin, l'histoire d'un jeune adolescent psychotique, sorte de mante-religieuse au masculin qui se repaît du sang de ses maîtresses.
Avec le soutien d'un autre maître de l'horreur, l'Italien Dario Argento, qui coproduit et co-écrit le film, il réalise Zombie (1978), la suite de La Nuit des morts-vivants. Plus sanguinolent que le premier volet, le deuxième volet de ce qui deviendra la Trilogie des Morts-vivants bénéficie de l'apport d'un maquilleur de génie, Tom Savini. Ce dernier réalisera le remake de La Nuit des morts-vivants en 1990.
En 1982, il signe Creepshow, film à sketches à gros budget inspiré par l'univers de la bande dessinée. Pour la première fois de sa carrière, Romero fait appel au romancier Stephen King. Les deux hommes se retrouveront en 1993 pour La Part des tenebres, une troublante histoire d'écrivain à succès en quête de respectabilité.
Trois ans plus tard, en 1985, Romero clôt sa trilogie des "Morts-vivants" avec Le Jour des morts-vivants. Non dénué d'humour, le film n'en est pas moins noir, puisqu'il montre un univers totalement passé sous le contrôle des morts-vivants. Cherchant à se renouveler, le cinéaste met en scène en 1988 un singe manipulateur et tueur dans Incident de parcours, avant de co-réaliser avec Dario Argento le film à sketches Deux Yeux malefiques (1990). Adapté de deux contes fantastiques d'Edgar Alan Poe, ce film réunit notamment l'une des muses du cinéma d'horreur, Adrienne Barbeau (qui avait notamment travaillé avec Wes Craven et John Carpenter) et Harvey Keitel.
En 2000, après de longues années d'absence derrière la caméra et d'apparitions devant celle des copains, il réalise Bruiser, une variation sur le thème de l'homme invisible, puis, en 2004, tourne un nouveau (et ultime ?) épisode de sa saga des morts-vivants : Land of the dead (le territoire des morts), pour lequel il engage, une fois n'est pas coutume, des stars (entre autres Dennis Hopper et Asia Argento).
